1942年6月，美国陆军部开始实施利用核裂变反应来研制原子弹的计划，亦称曼哈顿计划(Manhattan Project)。罗斯福总统赋予这一计划以“高于一切行动的特别优先权”。 

“曼哈顿”计划规模大得惊人。汇集了以奥本海默为首的一大批来自世界各国的科学家，其中不乏诺贝尔奖得主。1943年春，奥本海默领导的制造原子弹的工作，在洛斯阿拉莫斯的实验室开始。“曼哈顿”工程在顶峰时期曾经起用了53.9万人，总耗资高达25亿美元。历时3年，于1945年7月16日成功地进行了世界上第一次核爆炸，并按计划制造出两颗实用的原子弹。8月6日和9日，美国分别在日本的广岛和长崎投下了原子弹。随着苏联军队出兵我国东北，日本天皇于15日宣布无条件投降，第二次世界大战宣告结束。

《1946年原子能法令》正式生效，它标志着美国战时核计划的结束和新的过渡时期的开始，也成为和平时期整个美国原子能发展的指导纲领。格罗夫斯领导的曼哈顿工程在国会和政府的同意下，继续支撑着整个核计划。后将原曼哈顿工程的全部财产和权力移交给原子能委员会，从而正式开始了一个新的过渡时期。

后来，美国政府决定建立国家实验室，其中最著名的有芝加哥附近的阿贡国家实验室和纽约长岛的布鲁克海文国家实验室(BNL)。这两个实验室为高能物理的发展做出了贡献，特别是丁肇中教授，就是于1974年利用布鲁克海文实验室的加速器AGS发现J粒子的，并因此获得诺贝尔物理学奖。